Agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP{2}}), jako je semaglutid a tirzepatid, jsou vysoce účinné při snižování hmotnosti. Napodobováním působení hormonu zvaného GLP-1 a vazbou na receptor GLP-1 v buňkách a jeho aktivací snižují chuť k jídlu a pocity hladu, zpomalují uvolňování potravy ze žaludku a zvyšují pocity plnost po jídle.
Existuje však potřeba alternativ, říká Elena Murcia z výzkumné skupiny strukturální bioinformatiky a vysoce výkonných počítačů (BIO-HPC) a poruch příjmu potravy Katolické univerzity v Murcii (UCAM), Murcia, Španělsko.
Ačkoli byla prokázána účinnost současných agonistů GLP{0}}, s jejich užíváním jsou spojeny některé vedlejší účinky – gastrointestinální problémy, jako je nevolnost, zvracení a změny duševního zdraví, jako je úzkost a podrážděnost. Nedávné údaje také potvrdily, že když pacienti ukončí léčbu, znovu získají ztracenou váhu.
Většina GLP-1 agonistů jsou navíc peptidy – krátké řetězce aminokyselin, které mohou být degradovány žaludečními enzymy –, a proto je v současnosti pravděpodobnější, že se budou podávat injekčně spíše než perorálně.
Léky, které nejsou peptidy, mohou mít méně vedlejších účinků a snadněji se podávají, m
Mohly by být podávány spíše jako pilulky než injekce. Jiný nedávný výzkum upozornil na dvě slibné nepeptidové sloučeniny, TTOAD2 a orforglipron.
Jsou syntetické a my jsme měli zájem najít přírodní alternativy."
Elena Murcia z výzkumné skupiny strukturální bioinformatiky a vysoce výkonných počítačů (BIO-HPC) a poruch příjmu potravy, Katolická univerzita v Murcii
Paní Murcia a kolegové použili vysoce výkonné techniky umělé inteligence (AI) k identifikaci nepeptidových přírodních sloučenin, které aktivují GLP-1 receptor.
"Zaměřili jsme se na rostlinné extrakty a další přírodní sloučeniny, protože mohou mít méně vedlejších účinků," říká Murcia.
Virtuální screening byl použit k prosévání více než 10,000 sloučenin k identifikaci těch, které se vážou na GLP-1 receptor.
Dále byly použity další metody založené na umělé inteligenci, aby se zjistilo, jak blízko se tyto vazby podobají těm, které se vyskytují mezi hormonem GLP-1 a jeho receptorem. 100 sloučenin, které se vázaly nejpodobněji, bylo poté vybráno pro další vizuální analýzu, aby se zjistilo, zda interagují s klíčovými zbytky – aminokyselinami – na receptoru.
Nakonec byl sestaven Vennův diagram (matematický graf využívající překrývající se kruhy), aby bylo možné identifikovat sloučeniny s nejvyšším potenciálem jako agonisté GLP1-R.
To vedlo k užšímu výběru 65 sloučenin, z nichž dvě, „Sloučenina A“ a „Sloučenina B“, se silně vážou na klíčové zbytky podobným způsobem jako TTOAD2 a orforglipron.
Sloučenina A a sloučenina B pocházejí z velmi běžných rostlin, jejichž extrakty byly v minulosti spojovány s příznivými účinky na lidský metabolismus. Další podrobnosti o rostlinách a sloučeninách jsou důvěrné, dokud nebudou uděleny patenty. Doufá se, že oba by mohly být podávány ve formě pilulek. Tyto dvě sloučeniny nyní podstupují laboratorní testy.
Paní Murciaová říká: „Jsme v raných fázích vývoje nových GLP-1 agonistů odvozených z přírodních zdrojů. Pokud se naše výpočty založené na umělé inteligenci potvrdí in vitro a poté v klinických studiích, budeme mít další terapeutické možnosti pro zvládnutí obezity .
„Počítačové studie, jako je ta naše, mají klíčové výhody, jako je snížení nákladů a času, rychlá analýza velkých souborů dat, flexibilita v experimentálním designu a schopnost identifikovat a zmírnit jakákoli etická a bezpečnostní rizika před provedením experimentů v laboratoři.
"Tyto simulace nám také umožňují využívat zdroje umělé inteligence k analýze složitých problémů a poskytují tak cennou počáteční perspektivu při hledání nových léků."